试管婴儿促排卵过程中如何预防卵巢过度刺激综

　　取消注射人绒毛膜促性腺激素

　　取消人绒毛膜促性腺激素（hCG）的注射，继续用GnRHa，将阻止OHSS的发生，但是取消周期的高昂代价使医生和病人都很难接受。所以目前这种方法已经很少应用，只有在风险很高的个别情况下才会采用。

　　COASTING

　　Coasting技术包括停止应用外源性促性腺激素，暂停hCG激发排卵，直到血清E2水平下降到安全水平。医生和病人都倾向于使用这种方法，而且也不妨碍新鲜胚胎的移植。然而，停止使用FSH和开始coasting的时间却有很大争议。Mansour等人报道了文献上规模最大的研究，coasting开始的时间应根据优势卵泡的大小而定，而不是E2的水平。当优势卵泡的平均直径达到15~16毫米，E2超过3000pg/ml以上，应停止使用FSH。伴随着卵泡继续生长，E2先上升，而后开始下降。待E2下降到3000pg/ml以下时，注射hCG。在coasting过程中，那些对FSH反应差的小的未成熟卵泡就会发生凋亡。

　　在使用hCG前，停用FSH的时间自2至9天不等。当然，coasting不应局限于某一固定的天数，而是持续到E2下降到安全水平。延长coasting时间至4天或以上，会显著地降低IVF的妊娠率。

　　Coasting可能是通过诱导颗粒细胞的凋亡和减少血管内皮生长因子（VEGF）蛋白的基因表达和分泌来发挥作用。

　　Coasting能明显的减少OHSS的发生率，但是，不能做到杜绝OHSS发生。

　　注射白蛋白

　　有些随机研究在取卵时静注50g白蛋白以预防OHSS的发生。但是不同的研究结果差别很大。一些研究表明效果明显，而另一些则认为这在预防OHSS方面毫无价值。

　　一项Cochrane研究评价了人白蛋白预防OHSS的价值l。选择了7个随机对照试验，5个符合纳入标准，纳入了378名妇女（93名接受白蛋白治疗，185名作为对照）。采用白蛋白治疗后，重度OHSS发生显著地下降（OR0.28；95%CI0.11~0.73），相对风险为0.35（95%CI0.14~0.87），绝对风险下降是5.5。也就是说，每18名有发生严重OHSS风险的女性，经过输注白蛋白后，可以减少一名患者发病。

　　同一研究组后来更新了这一研究，目前已经在Cochrane图书馆发表，评价了IVF/ICSI周期中，静脉输注液体，如白蛋白、羟乙基淀粉、明胶和葡萄聚糖在预防严重OHSS方面的有效性和安全性。

　　该研究包括10个RCT试验，纳入了2048名妇女。尚无证据表明使用人白蛋白后，重度OHSS有显著的变化（OR0.72，95%CI0.49~1.06）。有3个RCT显示使用羟乙基淀粉后，重度OHSS发病率显著的下降（OR0.12，95%CI0.04~0.40）。

　　根据少量的研究结果，似乎静脉注射白蛋白在预防OHSS有一定的价值；另一方面，羟乙基淀粉在预防OHSS的价值有待于后续试验来确定这一初步的阳性结果。

　　激发排卵和OHSS

　　在一项前瞻性随机对照研究中，分别比较了使用2000IU、5000IU和10000IU的hCG激发排卵的效果，发现hCG在5000IU和10000IU之间时，获卵数无显著性差异。但是使用2000IU时，获卵数显著地减少。因此，似乎可以推论OHSS高危患者的hCG剂量至少是5000IU。另一方面，在最近的一项试验中，在发生OHSS高风险的不孕症患者中，hCG用量减为目前最低剂量的一半（即2500IU），没有患者发生中度或重度OHSS。低剂量的hCG在不影响成功率的情况下，看来可以降低OHSS的发病率。

　　GnRH激动剂激发排卵

　　hCG较长的半衰期具有黄体支持的作用，在整个黄体期的血清雌二醇和孕酮都超过生理浓度。单剂GnRH激动剂注射（皮下注射500mg 醋酸亮丙瑞林）会诱导LH和FSH高峰，并持续34个小时。因此，与注射hCG相比，激动剂的类LH样作用持续时间较短，的确能减少黄体期对卵巢刺激。大多数研究报道GnRH激动剂激发排卵可以减少OHSS发生率，有保护作用。

　　近期的一项荟萃分析表明]，在GnRH拮抗剂周期中，使用GnRH激动剂激发排卵，在获得有受精能力的卵母细胞及其随后的胚胎发育方面，能取得与hCG相媲美的效果然而，GnRH激动剂组的持续妊娠率比标准hCG的显著下降（OR 0.21；95%CI0.05~0.84；P=0.03）。

　　多巴胺激动剂预防OHSS

　　使用hCG会引起血管通透性增加，造成液体丢失，积聚于第三间隙，产生典型的临床症状。血管内皮生长因子作为血管生成的主要因子，导致血管通透性增加。SU5416，一种VEGFR-2抑制剂，可以逆转hCG对血管通透性的作用，为制定预防和治疗OHSS的策略提供了新的思路。多巴胺受体激动剂卡麦角林能对抗VEGFR-2的作口和降低血管通透性。

　　该理论经人体试验证实，与安慰剂相比，在有OHSS风险的捐卵者，使用卡麦角林能显著地减少中度OHSS发生率、盆腔积液和血液浓缩。有OHSS风险的IVF患者使用卡麦角林后，胚胎种植率和持续妊娠率/活产率不受影响。然而，长期应用卡麦角林可能导致帕金森氏疾病患者发生心脏瓣膜疾病。喹高利特是一种非麦角衍生的多巴胺D2受体激动剂，在合适浓度下不作用于5-羟色胺（5-hydroxytryPtamine,5-HT）受体亚型5-HT2b。由于其药动学特征的不同，半衰期更短，从而最大限度地减少了IVF过程中的组织器官形成时期的药物暴露。喹高利特的这两个特点，使其在预防OHSS方面有应用的前景。第一个随机双官研究评估了ART超促排过程中，3种不同剂量的喹高利特和安慰剂持续治疗3周在预防OHSS发生方面的疗效。

　　喹高利特50、100和200mg/天组的中度/重度早期OHSS的发病率分别是12%（6/51）、13%（7/52）和4%（1/26），而安慰剂组为23%（12/53）。与安慰剂组相比，喹高利特各组的中度/重度早期OHSS的发病率显著地降低（P=0.019；OR0.28，CI0.09~0.81）。尽管各组的临床妊娠率无显著性差异，但在未妊娠患者中，经超声证实的腹水发生率由安慰剂组的31%（8/26）显著地下降至喹高利特各组的11%（8/70）。

　　GnRH拮抗剂的使用

　　近期一篇回顾性非对照试验发现，采用GnRH激动剂长方案治疗的女性，在使用GnRH拮抗剂后，E2浓度迅速下降，说明拮抗剂也许会减少OHSS的发生。一项前瞻性随机对照研究，比较了OHSS高危患者使用coasting（N=96）方案和使用GnRH拮抗剂联合每日注射75IU HMG直至hcG日（N=94）方案的治疗效果，主要观察指标是优质胚胎。次要观察指标是干预天数、卵母细胞数、妊娠率、冻存胚胎数和重度OHSS的发病率。与coasting组相比，使用GnRH拮抗剂的优质胚胎数显著的增多（2.87±1.2与2.21±1.1，P<0.0001），获卵数多（16.5±7.6与14.06±5.2，P=0.02），并且比Coasting组干预天数少（1.74±0.91比2.82±0.97，P<0.0001）。总之，GnRH拮抗剂比coasting方案的优质胚胎数、获卵数增多，hCG前治疗天数缩短。两组的妊娠率无显著性差异，均未发生OHSS。使用GnRH拮抗剂的干预时间缩短，并且持续小剂量的hMG既维持了颗粒细胞功能，也保障了获得优质胚胎和卵母细胞。
 

　　二甲双胍

　　在PCOS患者IVF周期的促排卵治疗中应用胰岛素增敏剂如二甲双胍已经进行了深入研究。接受IVF/ICSI治疗前、治疗期间和黄体期要服用二甲双胍超过5周。与对照组相比，两组间的临床妊娠率无显著性差异，但二甲双胍组的OHSS发生率显著的降低。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，使用GnRH激动剂长方案的PCOS患者随机分为二组，自降调之日起直至获卵日，每日口服两次850mg二甲双胍或安慰剂。二甲双肌组的重度OHSS发生率显著下降（二甲双胍组为3.8%，安慰剂组为20.4%；P=0.023），在校正体重指数、总重组FSH使用量和年龄因素后，差异仍有统计学意义（OR0.15；95%CI0.03~0.76；P=0.022）。

　　一项系统综述研究了二甲双胍联合促性腺激素是否能够改善PCOS女性IVF的结局。发现联合二甲双胍治疗没有提高妊娠率（OR1.29；95%Cl0.84~1.98）或活产率（OR2.02；95%CI0.98~4.14），但降低了OHSS的风险（OR0.21；95%Cl0.11~0.41，P<0.00001）。总之，有证据表明二甲双胍能降低PCOS患者的OHSS发生率。

　　结论

　　促排卵过程中，OHSS与年轻健康女性的严重疾病甚至死亡密切相关，预防OHSS是处理这一严重并发症的关键。在目前尚缺乏治疗OHSS的有效方法的情况，可行的治疗是对症处理，因此，预防OHSS的发生至关重要。