2017-09-13
澳门坤和助孕专家指出：促排卵药物常用于辅助生殖治疗，如何选择药物、剂量和个体化治疗是关键。本文现将常用促排卵药物的作用机制、用法和适应症等总结如下：
枸橼酸氯米芬 （Clomifene Citrate，CC）
1. 作用机制： CC 为非甾体类雌激素拮抗剂，具有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用，它能竞争性结合下丘脑细胞内的雌激素受体， 解除雌激素对下丘脑的负反馈抑制， 刺激下丘脑促性腺激素释放激素 （GnRH） 释放，促进卵泡刺激素 （FSH） 和黄体生成素 （LH） 分泌，促进卵泡生长发育。
CC 常作为诱导排卵的首选药物，促排卵有效性约 80%，但妊娠率仅 35%-40%。其主要原因是 CC 局部抗雌激素作用使宫颈黏液稠厚不利于精子穿行，并影响子宫内膜发育，虽有优势卵泡 （超声提示大小超过 10 mm，而不超过 18 mm 的卵泡） 生长但子宫内膜过薄影响受精卵着床。CC 与雌激素 （与克罗米芬同时开始使用，1 mg/d 口服至卵泡成熟排卵） 同用，可以减弱其对子宫内膜的影响。
2. 用法：自月经周期的第 5 天开始服药，每日口服 50 mg，共 5 日。患者在治疗后有排卵但未受孕可重复原治疗的疗程，直到受孕，或重复 3-4 个疗程。若患者在治疗后无排卵，在下一次的疗程中剂量可增加到每日 100 mg，共 5 日。个别患者药量可达每天 150 mg 时，才能排卵。
3. 适应症：治疗无排卵的女性不孕症患者，适用于体内有一定雌激素水平者，是多囊卵巢综合证 （PCOS） 一线促排卵药物；治疗黄体功能不足；测试卵巢功能；探测男性下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的功能异常；治疗因精子过少的男性不育。
4. 禁忌症：原因不明的不规则阴道出血、子宫肌瘤、卵巢囊肿、肝功能异常、精神抑郁和血栓性静脉炎等禁用。动物实验有致畸作用和胎儿毒性，孕妇禁用。
5. 副作用：较常见的副作用有肿胀、胃痛、盆腔或下腹部痛（卵巢增大或囊肿形成或卵巢纤维瘤增大、较明显的卵巢增大）。
来曲唑 （Letrozole，LE）
1. 作用机制：LE 是第三代高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶，阻止雄激素向雌激素转化，使体内雌激素水平下降，从而解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈抑制作用，促进卵泡的发育和排卵。同时它还可以阻断雄激素向雌激素转化，有助于雄激素在卵巢泡内聚集，增加卵泡对 FSH 敏感性，促进排卵。
2. 用法：自月经第 2-6 日开始使用 LE，起始剂量为 2.5 mg/d，连用 5 天；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量 （递增剂量 2.5 mg/d），最大剂量为 7.5 mg/d。除此之外 LE 可合并促性腺激素使用，增加卵巢对促性腺激素的敏感性，降低促性腺激素用量。
3. 适应症：（1） 主要用于 PCOS 患者，已有的研究结果表明，使用 LE 诱导排卵患者的活产率、排卵率和单卵泡发育率优于 CC，多胎妊娠率低于 CC，出生缺陷无统计学差异，因此 LE 有可能成为 PCOS 一线促排卵药物；（2） 其它：对不明原因不孕症、子宫内膜异位症 I 期或 II 期，LE 的疗效尚不明确。
4. 禁忌症：对本药过敏者、绝经前妇女、严重肝功能损害者、哺乳期女性和儿童禁用。
5. 副作用：恶心、头痛、骨痛、潮热和体重增加等。
促性腺激素 （gonadotropins, Gn）
1. 分类：天然促性腺激素包括人绝经期促性腺激素（hMG）、尿源性卵泡刺激素 （uFSH）、尿源性人绒毛膜促性腺激素 （uhCG） 等。基因重组的促性腺激素包括 rFSH 和 rHCG 等。
2. 用法：自月经周期第 2-6 日开始，推荐 hMG 或 FSH 起始剂量不超过 75IU/d，隔日或每日肌肉注射；应用 7-14d 卵巢无反应，逐渐增加剂量 （递增剂量为原剂量 50% 或 l00%），如有优势卵泡发育，保持该剂量不变，如应用 7 d 仍无优势卵泡，继续递增剂量，最大应用剂量为 225IU/d。除此之外 Gn 可合并 LE 或 CC 使用，增加卵巢对 Gn 的敏感性，降低 Gn 用量。
rLH 可以应用于低 Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者，配合其它 Gn 诱导排卵。hCG 一般用于对成熟卵泡 （卵泡呈圆形或椭圆形，直径达 15-30 mm，卵泡内呈无回声区，边界清晰，部分可见卵丘） 的触发排卵，5000-10000IU 注射，一般给药 32-36 h 内发生排卵，建议患者注射后次日和第三日同房。
3. 适应症：（1） 主要用于下丘脑 - 垂体中枢性排卵障碍患者；hMG 作为中枢性排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵时给予雌孕激素序贯治疗预处理。（2） PCOS：Gn 作为 PCOS 二线促排卵药物，应用于 CC 抵抗的患者。（3） 还应用于黄体功能不足；因排卵不良导致的不孕；其它不明原因不孕症。
促性腺激素释放激素类似物 （gonadotrophin releasing hormone analogue, GnRHa）
1. 作用机制：控制性卵巢刺激 （COS） 的目的是获得多个卵泡发育，从而获得多个卵细胞，得到更多的可供移植的胚胎，提高妊娠率。因为提前发生的 LH 峰对卵子和胚胎质量有不良影响，从而影响妊娠率。GnRHa 能有效地抑制垂体功能，使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴处于低下状态，避免了由于多个卵泡发育引起 E2 升高而发生过早 LH 峰，改善获卵率、受精率、种植率以及妊娠率。
根据 GnRHa 与受体的不同作用方式，可分为 GnRH 激动剂 （GnRH agonist，GnRH-a） 和 GnRH 拮抗剂 （GnRH antagonist，GnRH-A）。根据 GnRHa 开始使用的时间不同可分为长方案，短方案和超短方案。
2. 用法：
（1） GnRH-a 长方案是目前 COS 中使用最普遍的方案，其使用办法是从月经周期的第 1 日或黄体期中期开始使用 GnRH-a，14-2l d 后垂体达到降调节时 （降调节标准为 LH<5IU/L，E2<50 ng/L，内膜 <4-5 mm，无功能性囊肿），再开始用外源性 Gn 促排卵，并维持 GnRH-a 的使用直至 hCG 注射日。
（2） GnRH-a 短方案是利用 GnRH-a 的激发作用，通常月经第 2 日开始使用短效激动剂直至注射 hCG 日，第 3 日开始用 Gn 促排卵。由于 GnRH-a 的激发作用持续几天，短方案中 Gn 促排卵的第 4-5 日监测时 LH 水平仍可能高于基础值。短方案多应用于卵巢反应不良的患者。
（3） GnRH-a 超短方案是利用 GnRH-a 的激发作用，通常月经第 2 日开始使用短效激动剂，第 3 日开始用 Gn 促排卵，使用 Gn 的第 4 日停用短效激动剂。超短方案大多应用于卵巢储备功能差的患者。
（4） GnRH-a 超长方案是月经第 2 日注射长效 GnRH-a 全量或半量，28 d 后注射第 2 次全量或半量，14d 后根据 FSH、LH 和 E2 水平、卵泡直径及数量启动 Gn 促排卵，或者在首次注射长效 GnRH-a 全量或半量 28d 后，使用短效 GnRH-a 的同时启动 Gn 促排卵。此方案主要适用于子宫内膜异位症或反复着床失败患者，但卵巢储备较少者慎用。
（5） GnRH-A 方案即在卵泡中晚期采用 GnRH-A 抑制提前出现的内源性 LH 峰的 COS 方案，具有使用方便、促排卵时间短、促排卵用药少且无「flare-up」效应、不会产生囊肿、保留垂体反应性、显著降低 OHSS 发生率等优点。
常用的促排卵的辅助药物
1. 口服避孕药：利用雌孕激素对内源性 FSH 及 LH 的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性。主要用于调节月经周期，选择促排卵开始的时间。主要用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应及 GnRH-a 长方案前的预处理。常见的用法：促排卵前 1 个月经周期 3-5d 开始口服避孕药 1 片 /d，用药 2l d。
2. 二甲双胍：具有降血糖降胰岛素作用，能减轻胰岛素对 LH 的刺激而降低 LH/FS 比值，改善激素紊乱，促进卵泡的发育和排卵。主要用于治疗肥胖或胰岛素抵抗的 PCOS 患者。目前常用的口服剂量是 500 mg/tid，可根据血糖和胰岛素水平调整用药剂量，糖耐量异常和胰岛素抵抗改善后再进行促排卵治疗。
虽然目前尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率，但仍建议确妊娠后停用二甲双胍。二甲双胍最常见的是胃肠道反应，餐中用药可以减轻反应。二甲双胍最严重的副作用为肾功能损害和乳酸性酸中毒，所以用药期间应定期复查肾功能。
3. 溴隐亭：是治疗泌乳素 （prolactin, PRL） 腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物，能够降低血 PRL 水平，从而解除高泌乳素血症 （HPRL） 对 GnRH 脉冲式分泌的抑制，恢复排卵。溴隐亭是大多数 PRL 腺瘤的首选治疗药物。
血 PRL 水平高于正常值建议口服溴隐亭，一般从小剂量开始使用，1.25 mg/bid 餐中进服，若连服 3d 无不适可增加剂量为 2.5 mg/bid，能够适应以后可加量至每日 3-4 次，根据血 PRL 下降情况调整最佳剂量。3 个月为 1 个疗程，PRL 水平正常后可停药。研究表明溴隐亭在妊娠期的使用无致畸作用，但一般建议一旦妊娠确立后应停止使用，所以服药期间应采取避孕措施。
诱导排卵取消标准
诱导排卵时有 >3 枚优势卵泡 （卵泡直径 ≥ 14 mm），建议取消周期治疗。
使用促排卵药物的常见并发症
未破裂卵泡黄素化综合征 （LUFS）、多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征 （OHSS）、乳腺癌和卵巢癌等。
坤和专家提醒：辅助生殖技术的发展对促排卵治疗提出了更高的要求。对于促排卵药物的作用机制、适应症和用法的深入了解， 有助于合理选择促排卵药物和方案， 避免促排卵相关并发症的发生和提高不孕症的治疗效果。
